Джеймс Белуши был трижды женат, у него трое детей. С первой женой, Сандрой Дэвенпорт, он поженился в 1980 году. В 1981 году у него родился сын, Роберт Джеймс, и вскоре они развелись. Во второй раз он женился на Марджори Брэнсфилд, но брак этот продлился всего лишь два года (1990—1992). C 1998 года женат на Дженнифер Слоун. В этом браке родились дочь Джемисон Бесс (1999) и сын Джаред Джеймс (2002). Семья Белуши проживает в квартале Брентвуд в Лос-Анджелесе.