Старые клетки вредят окружающим из-за «прыгающих генов»

/Мышиные фибробласты, у которых зеленым окрашены элементы клеточного скелета. (Фото: Jonas Hannestad / Flickr.com)/

Клетка не просто перестаёт выполнять свои функции, она может стать угрозой для окружающих. Обычно в ответ на дефекты и повреждения должна включаться программа клеточного суицида: клетка уничтожает сама себя, и делает это так, чтобы доставить окружающим как можно меньше беспокойства. Но часто случается иначе: программа суицида не срабатывает, и клетка продолжает стареть. Пользы от неё никакой – если переда нами, например, фибробласт кожи, который должен делиться, помогать заживлять раны, синтезировать белки соединительной ткани и т. д., то состарившийся фибробласт уже не делится и раны заживлять не может. Зато он активно выделяет в окружающую среду целый набор молекул, среди которых воспалительные сигналы, ферменты, расщепляющие другие белки и пр. – такой коктейль, выделяемый дряхлеющей клеткой, плохо влияет на окружающую ткань (мы как-то писали о том, как старые клетки вредят мозгу и что они вообще укорачивают жизнь). Состав «коктейля старости» (который называют SASP – senescence-associated secretory phenotype, секретируемый фенотип, тор есть совокупность молекул, связанный с одряхлением) зависит от разных факторов, меняясь в течение жизни стареющей клетки. Однако до сих пор не вполне ясно, почему в целом старые клетки выделяют из себя воспалительные сигналы и прочие неприятные вещества.

Исследователи из Брауновского университета и ряда других научных центров Северной Америки и Европы пишут в Nature, что старые клетки готовят свой «коктейль старости» из-за проснувшихся в геноме «прыгающих генов», или ретротранспозонов. Прыгающими генами называют специфические последовательности в ДНК, которые могут копировать сами себя в новые участки генома; их поэтому ещё зовут мобильными генетическими элементами или «прыгающей ДНК». Они могут никак не сказываться на самочувствии клетки, если копируют себя в те зоны ДНК, которые ничего не кодируют. Но если мобильный генетический элемент вторгнется в кодирующую последовательность, то ген, скорее всего, перестанет работать, как надо, и у клетки могут начаться крупные неприятности.


Ретротранспозоны – одна из разновидностей «прыгающих генов», и одна из самых многочисленных, на них приходится около 42% всей ДНК; считается, что они когда-то были ретровирусами, которые встроились в геном да так в нём и остались. Однако многие из них давно неактивны, потому что получили много мутаций. С другой стороны, сама клетка держит под контролем те ретротранспозоны, которые ещё могут доставить неприятности. Есть разные механизмы, которые позволяют держать их в неактивном состоянии, но притом известно, что при старении такие спящие «прыгающие гены» могут просыпаться.

Авторы работы обнаружили, что один из ретротранспозонов под названием LINE-1 становится чрезвычайно активен в старых фибробластах. Мы говорили, что стареющие клетки перестают делиться. У переставших делиться фибробластов «прыгающий ген» LINE-1 просыпался через 16 недель, то есть уже довольно на поздней стадии старения. На этой стадии в белковом «старческом коктейле» есть два воспалительных белка, интерферон-α и интерферон-β. Известно, что интерфероны нужны для антивирусной защиты: когда в цитоплазме клетки появляется чужая – вирусная – ДНК, клетка включает особую цепочку сигналов, в которую входят и интерфероны. Задача противовирусной системы – запустить апоптоз, программу клеточной смерти, чтобы клетка переварила сама себя вместе с инфекцией.

Сам LINE-1 активировался потому, что у клетки менялось соотношение двух белков-регуляторов, которые могут работать с последовательностью LINE-1: одного белка-регулятора, активирующего, становилось больше, другого, подавляющего, становилось меньше. (Тот и другой работают не только с LINE-1, но и с другими участками в ДНК, просто LINE-1 оказался в плюсе оттого, что у стареющей клетки изменилась пропорция этих регуляторов.) Ферменты, синтезирующие РНК, делали много РНК копий с LINE-1, а потом как у всякого ретротранспозона его РНК превращалась в ДНК, чтобы потом встроиться в новые места в геноме. Но клетка чувствовала, что у неё в цитоплазме за пределами клеточного ядра появилось много подозрительной ДНК, и реагировала на неё так, как на вирус – то есть включала интерфероновые сигналы. Если бы клетка была нормальной, у неё также было бы много специального фермента, который расщепляет такую постороннюю ДНК. Но у стареющих фибробластов этого фермента очень мало, и ДНК с LINE-1 продолжала накапливаться в цитоплазме, и тревожный интерфероновый сигнал всё усиливался и усиливался, стимулируя другие воспалительные молекулы. Если же активность ретротранспозона в старых клетках каким-то образом подавляли, то и интерфероновые сигналы молчали, и сопутствующих воспалительных молекул не появлялось.

Эксперименты на мышах показали, что если у них подавить активность LINE-1 с помощью антиретровирусного препарата, то старые клетки будут готовить меньше своего неприятного «коктейля». Что особенно важно, такие животные в старости оказывались более здоровыми, без характерных возрастных проблем: их мышцы меньше деградировали, почки лучше работали, и общее воспаление было не таким выраженным.

Но всё это относилось к клеткам именно на поздней стадии старения. Даже если у клеток с самого начала старались подавлять активность «прыгающего гена» LINE-1, они всё равно начинали стареть, с той разницей, что поздняя старость оказывалась менее воспалительной и более здоровой. То есть тот белковый «старческий коктейль» действительно возникал из-за LINE-1, но вот сам LINE-1, очевидно, посыпался в результате каких-то других процессов, которые начинались на более ранних стадиях.

Можно представить, что с помощью тех или иных препаратов мы делаем старость клеток более здоровой и тем самым защищаем себя от разных возрастных заболеваний. Более того, такими препаратами как будто могут служить антиретровирусные средства, которые давно уже в ходу в клинической медицине. С другой стороны, есть альтернатива – просто убивать старые клетки. У того и у другого способа есть плюсы и минусы, которые нужно тщательно оценить и сравнить, прежде чем переходить к их непосредственному использованию.



По материалам Nature.

Автор: Кирилл Стасевич